Inmunoterapia e Inmunomodulación con extractos Bacterianos

Efecto adyuvante en inmunoterapia (31-33)

En relación al balance Th1/Th2, es bien conocida que en alergia mediada por IgE se produce la polarización hacia esta última respuesta inmune dependiente de IL-4. Los extractos bacterianos en general, como se mencionara anteriormente, aumentan la producción de IL-12 y estimulan la respuesta Th1 en sinergia con el interferón gamma; de esta forma pueden contrabalancear las respuestas Th2 para favorecer el control de la alergia. Hay datos experimentales de la disminución de la producción de IgE en modelos de animales sensibilizados.

Secuencias Inmunoestimulatorias de DNA bacteriano, los análogos sintéticos oligodeoxinucleótidos (ISS-ODN) también conocidos como motivos CpG, son derivados DNA del genoma bacteriano. Inducen activación inmune predominantemente Th1 y producción de interferón tipo I activando células plasmacitoides dendríticas a través de TLR-9. ISS-ODN incrementan la síntesis de IL-12, IFN-a, IFN-g, IL-10, IL-6, y deprimen la expresión de receptores de IL-4 en LB. Se han utilizado experimentalmente como adyuvantes de vacunas hiposensibilizantes para alergia; están actualmente siendo evaluados en ensayos clínicos como vacunas adyuvantes para enfermedades infecciosas, alergia, y cáncer.

Uno de los conceptos más interesantes en inmunomodulación bacteriana es el «pre-priming». Si bien esto se ha observado con ISS-ODN es también aplicable a otras vacunas bacterianas. Este mecanismo (figura 1), describe el impacto de regulación activada de moléculas de adhesión, moléculas co-estimulatorias, receptores de citoquinas, etc. en células presentadoras de antígeno en general, como las CDs, ante la presencia de epítopes bacterianos. Este cebado previo del sistema inmune innato, permite que antígenos específicos, por ejemplo extractos alergénicos, al encontrarse con células presentadoras de antígeno y linfocitos T generen una respuesta inmune adaptativa específica final más potente y eficaz.

Figura 1    (de R. Durham)

En modelos de ratones con rinitis y conjuntivitis sensibilizados a Ambrosía (polen de maleza), la administración de ISS sistémico o en mucosas antes (pre-priming), después, o junto al challenge alergénico disminuye tanto la respuesta de hipersensibilidad inmediata como la respuesta celular de fase tardía. Tulic y col. presentan en el 2004 el primer reporte completo del efecto de la inmunoterapia con ISS-Amb a1 para el tratameinto de la rinoconjuntivitis alérgica. Los resultados posteriores demuestran que el tratamiento induce un cambio para la producción de citoquinas Th1 en la mucosa nasal; y que hay eficacia clínica con solo 6 semanas de tratamiento, manteniendose después de 2 años. Ensayos fase 1/2 en humanos demuestran la eficacia de la inmunoterapia para alergia de las vacunas con ISS asociada a alergeno de ácaro Der-p1.

Otro ejemplo de adyuvancia lo muestra la inmunoterapia asociada con LIPOPOLISACARIDOS (LPS).
Estos son derivados obtenidos de paredes de bacterias Gram negativas tipo Salmonella minnesota, especialmente se utiliza un derivado de LPS, Monofosforil -Lípido A (MPL), menos tóxico, propuesto como adyuvante en vacunas antigénicas modulando las respuestas inmunes no específicas y específicas (estimula las células presentadoras de antígeno, e induce una fuerte respuesta Th1 con síntesis de anticuerpos IgG2 antígeno específica) Cuadro 1.

Cuadro 1
• MPL puede incrementar la función de las células presentadoras de antígeno tanto in vivo como in vitro. e inducir la producción de IL-12, IL-1, TNF-alpha, y GMCSF, por estas células.
• En humanos, MPL activa las células dendríticas y cél.T, y promueve la producción de IL-10, IL-12 (via Toll-like receptors TLR2 y TLR4) y TNF-α de monocitos y células periféricas mononucleares.
• Clínicamente fue evaluada la inmunoterapia con alergoides polínicos formulados con MPL, demostrando buena eficacia y tolerancia en el tratamiento de adultos, y actualmente está en uso en Europa. Un curso de 4 inyecciones pre-estacionales demostraron disminuir significativamente el score de síntomas y de medicación y la respuesta inmediata a alergenos evaluada por PRICK-TEST.
• Hubo buena correlación entre la mejoría clínica y una fuerte respuesta alergeno-específica IgG1 e IgG4. También se comprobó inhibición de las reacciones inmediatas mediadas por IgE y la anulación de su incremento estacional.

CONCLUSION:

Se ha descripto el importante campo de la acción inmunomoduladora de las vacunas con extractos orales bacterianos. Se destacó el mecanismo de acción inmunoestimulante de estos productos a través de la activación de los efectores de la inmunidad innata, vía receptores Toll-like, como en macrófagos y células NK, y el aumento de la producción de citoquinas tipo IFN-gamma que favorecen las respuestas Th1. También se resaltó que la estimulación y maduración de células dendríticas (CDs) desempeña un papel fundamental en la respuesta immune adaptativa para la diferenciación de LT y la inducción de una respuesta humoral (LB) y celular (LT) específica contra los epítopes bacterianos.
Entonces la acción antiinfecciosa se puede explicar no solo por el estímulo policlonal inespecífico de los lisados y paredes bacterianas, sino también por la activación de una respuesta immune más específica predominantemente por la acción a través del sistema immune de mucosas, que se conecta entre sí y que permite inmunizar por la vía oral-gastrointestinal al sistema immune de la mucosa respiratoria.
La amplia evidencia científica con los estudios de inmunología básica y clínica demuestran la eficacia y seguridad de los extractos orales bacterianos estandarizados para la terapeútica en niños y adultos. Esto se comprueba con la utilización global de vacunas bacterianas preventivas especialmente de infecciones respiratorias altas y bajas.

La inmunomodulación con los extractos y epítopes bacterianos también tiene un campo de aplicación promisorio en patologías donde se produce una alteración de la regulación inmune por disbalance del sistema, como sucede en las enfermedades alérgicas. A través del efecto de pre-priming sobre el sistema inmune innato y la capacidad de modular la función de las células T (estímulo preferencial Th1) estos vectores bacterianos asociados a inmunógenos selectivos tienen un potencial auxiliar muy importante en vacunas.
La ubicación de extractos orales bacterianos en la prevención precoz, la adyuvancia junto con vacunas específicas asociadas a intervenciones terapeúticas o profilácticas, y la inmunomodulación general, determina el beneficio de su utilización en la medicina de atención primaria y especializada.

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