Causas de Inmunodeficiencias en el adulto.

Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas tienen una amplia gama de variación clínica según su origen. Existen cuadros transitorios, de menor gravedad, debidos a una anergia inmunológica secundaria a algunas enfermedades infecciosas intensas, especialmente de origen viral. Son cuadros que en general revierten espontáneamente debido a la gran capacidad de respuesta del sistema inmune. También pueden presentarse casos de inmunodeficiencia secundaria a trastornos nutricionales severos, por déficits protéicos o de oligoelementos. Otros casos, de mayor gravedad e inmunocompromiso, es la inmunodeficiencia que acompaña al cáncer, su intensidad aumenta aún más como consecuencia de los tratamientos citotóxicos a los que son sometidos estos pacientes. Una cuarta categoría de inmunodeficiencias secundarias corresponden a una serie de condiciones iatrogénicas derivadas del tratamiento con agentes inmunosupresores. Los individuos afectados son principalmente pacientes receptores de transplantes de órganos y aquellos que padecen alergias o enfermedades autoinmunitarias. Las infecciones recurrentes en un mismo sitio pueden sugerir una anormalidad anatómica, como es el caso de alteraciones estructurales de la uretra en pacientes con infecciones urinarias recurrentes.

Algunos de los agentes inmunosupresores más utilizados son la azatioprina, los glucocorticoides, la globulina antilinfocítica y como se ha dicho, las drogas y la irradiación utilizadas en el tratamiento del cáncer. Estos agentes producen distintos efectos sobre el sistema inmune los que se manifiestan finalmente como una deficiencia en la respuesta humoral y/o celular, aumentando la susceptibilidad del paciente a padecer enfermedades infecciosas. Los corticoides producen linfocitopenia (los linfocitos T están más afectados que los B) y monocitopenia, así como disminución menor de eosinófilos y basófilos circulantes (fig.1); la neutrofilia inicial también es característica. Por otro lado, los corticoides inhiben la síntesis de varias citoquinas con lo que inhiben la activación de las células T CD4: tanto Th1 como Th2.

Fig.1 Efecto de una dosis inyectable de 40 mg de prednisona a partir de hora 0 en poblaciones leucocitarias por mm³.

Otras drogas como: la ciclofosfamida que actúa por alquilación covalente y es citotóxica; la azatioprina que es activa sólo en las células en fase de mitosis y es citostática; y el micofenolato, inhibidor de síntesis de las purinas que bloquea la proliferación de linfocitos, afectan, en mayor o menor medida, tanto las funciones de los linfocitos T como linfocitos B. El metrotexato, que bloquea la síntesis del ADN dependiente del ácido fólico, afecta fundamentalmente la síntesis de inmunoglobulinas; a diferencia de la ciclosporina, el tacrolimus, y la rapamicina, que ejercen acciones sobre la transmisión de señales a las células T (inhibición de calcineurina) afectando especialmente al linfocito T en su respuesta frente a IL-2.

Los agentes inmunomoduladores generan diferentes alteraciones inmunes, ejemplo: el Rituximab (afecta linfocitos B); e Infliximab, etanercept, adalimumab, anakinra, (afectan inmunidad celular). Los inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral (ej.:infliximab, etanercept), pueden generar defectos en la función de citoquinas y autoanticuerpos neutralizantes de interferón gamma que predisponen a infecciones por patógenos intracelulares como micobacterias y salmonellas. Algunas drogas, como los antiepilépticos: difenilhidantoína, carbamazepina, valproato, pueden ser inductoras de hipogammaglobulinemia.

Muchas deficiencias nutricionales pueden estar causadas por enfermedades sistémicas como enfermedad renal crónica o enfermedad hepática severa, diabetes, infecciones crónicas, etc. La pérdida de proteínas (especialmente si se presenta con disminución de IgG pero IgA e IgM normal) puede responder también a: Síndrome nefrótico; Enteropatía perdedora de proteínas; Quemaduras severas. Sin embargo, las deficiencias nutricionales por déficit de ingesta se relacionan con alteraciones en la respuesta inmunitaria y es la causa más frecuente de inmunodeficiencia en todo el mundo. También la ingesta excesiva y la obesidad se asocian a una menor respuesta inmunitaria. Uno de los principales signos en la malnutrición es la atrofia linfoide, además la marcada disminución del timo en niños pequeños desnutridos se ha denominado “timectomía nutricional”. La malnutrición calórico-proteica afecta a la inmunidad mediada por células (menor cociente CD4/ CD8) y a la fagocitosis (déficit de opsonización, y de producción de algunas citoquinas). Las deficiencias de zinc, hierro, vitamina B6, y otros micronutrientes (como selenio y cobre) causan varios efectos sobre la inmunidad especialmente celular, ya que estos forman parte de numerosas enzimas implicadas en los procesos inmunitarios. Se destaca, por ejemplo: disminución de la actividad de hormonas tímicas, disminución de la capacidad bactericida y antimicótica de neutrófilos, y disminución de la actividad de células NK.
Por otro lado, en el polo opuesto, la obesidad mórbida y trastornos metabólicos profundos a través de las modificaciones en los niveles de ciertos micronutrientes, lípidos y hormonas, muestran alteraciones en varias respuestas inmunitarias, incluídas: la citotoxicidad; la actividad NK y la capacidad de fagocitosis.

La enfermedad alérgica, se asocia frecuentemente a determinado perfil de inmunodeficiencia. Datos experimentales apoyan la hipótesis de una deficiencia de T-bet, factor de transcripción nuclear necesario para la activación de LT helper1 y el déficit de IFN-γ con incremento de las citoquinas Th2 que se puede presentar en alergia. Además de las alteraciones en la subpoblación CD4+ CD25+ LT reguladoras, las células dendríticas de individuos con enfermedad atópica, en comparación con sujetos sanos, presentan síntesis reducida de IL-12 en respuesta al ligando CD40. Por otro lado, el sistema inmune innato presenta biofilms cutáneos con lactoferrina y también péptidos antimicrobianos que intervienen en las defensas del huésped como catelicidinas y β-defensinas. En condiciones inflamatorias crónicas de la piel como el eccema atópico, la disminución en las concentraciones cutáneas de estos péptidos predispone a la infección por estafilococo aureus.

Sin embargo, la inmunodeficiencia adquirida que causa mayor preocupación en la actualidad es el SIDA o síndrome de inmunodeficiencia adquirida, de carácter epidémico y curso clínico potencialmente fatal controlándose mejor con los nuevos antiretrovirales. Esta enfermedad surgió alrededor de 1980, aumentando en forma alarmante la morbimortalidad de la misma (más de 45 millones de personas infectadas). El VIH es un retrovirus que se transmite por vía sexual, por sangre o hemoderivados y por vía perinatal. Existen dos variantes fundamentales, y el VIH-1 es más patogénico a nivel mundial. Este retrovirus encapsulado que contiene dos copias de una cadena única de ARN, por la glucoproteína gp 120 de la cubierta vírica se une al CD4 del linfocito T y a una quemoquina que actua como co-receptor (generalmente CCR5); al penetrar en la célula transcribe el genoma de forma inversa en la cadena de ADN complementaria que se integra en el genoma de la célula huésped (provirus). La disfunción inmunitaria se debe a los efectos directos del VIH y a la alteración de las células T CD4. La respuesta mediada por anticuerpos neutralizantes en general no es eficaz para controlar la infección por el VIH. La respuesta inmunitaria mediada por células desempeña un papel importante en el control de la virema especialemente por las células T CD8 específicas, pero los LT CD8 citotóxicos específicos presentan una alteración de su función en la infección progresiva crónica por el VIH-1. En resumen, las alteraciones de los diversos componentes de la respuesta inmune en la infección por el VIH incluyen principalmente: 1) en monocitos y macrófagos se produce una disminución en la respuesta a factores quimiotacticos, una menor capacidad paraciticida y una disminución en la expresión de moléculas codificadas por el MHC. 2) Los linfocitos TCD4 efectores presentan disminución en su respuesta a antígenos solubles, una menor producción de citoquinas, una incapacidad de respuesta en cultivo mixto de linfocitos y de expansión clonal, y alteración de las funciones reguladoras de las subpoblaciones Th1 y Th2. 3) Los linfocitos TCD8 citotóxicos presentan una disminución en su función y en su capacidad proliferativa. 4) Las células NK tienen una menor actividad antitumoral y antiviral. 5) Los linfocitos B presentan una menor capacidad de respuesta ante nuevos antígenos y presentan activación y diferenciación policlonal espontánea con generación de anticuerpos.

Luego de la infección primaria y el síndrome agudo por VIH-1 se produce una etapa de latencia clínica y finalmente la aparición de síntomas constitucionales, infecciones oportunistas y neoplasias (ej.:sarcoma de Kaposi y linfomas), que reflejan la presencia de SIDA, este se define cuando el recuento de CD4 es <200 μl. Los tres sistemas orgánicos que se afectan fundamentalmente son: el tracto gastrointestinal, el sistema respiratorio, y el sistema nervioso. En esta etapa son frecuentes la candidiasis, infecciones recurrentes por herpes, ej.:virus del herpes humano tipo 8, citomegalovirus, hongos patógenos, protozoos, pneumocystis y micobacterias. Actualmente la terapia con tratamiento antiretroviral de gran actividad (TARGA) controla la infección por el VIH. A partir de la Zidovudina (AZT) como el primer análogo de los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI) se han producido notables avances con el desarrollo de: otros NRTI; Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (NNRTI); Inhibidores de la Proteasa; Inhibidores de la entrada. La infección por el VIH se ha convertido en una enfermedad crónica controlable por la introducción del tratamiento combinado. La preparación de una vacuna eficaz sigue siendo un objetivo difícil de lograr, ya que hay consenso de que el mejor control se realiza combinando la acción de anticuerpos neutralizantes con inducción de respuesta celular eficaz tanto CD8 como CD4.