Péptidos Bacterianos y estimulación del Sistema Inmune de Mucosas

Biodisponibilidad en el Sistema Inmune de Mucosas

La mucosa intestinal tiene una enorme area de superficie (>300m2). Una simple capa de epitelio bien organizado cubre el intestino, pero subyacente a este se encuentra un complejo sistema inmune defensivo de mucosas. Este sistema inmune de mucosas con todos sus componentes, no solamente existe en el intestino sino también se extiende e interactua con otras superficies epiteliales y de mucosas en sitios extra-intestinales como el tracto respiratorio, el tracto genitourinario, las gándulas salivares y mamarias. El intestino está inmunológicamente interconectado con estos sitios extra-intestinales pero es considerado el centro de comando y el eje de la inmunidad de mucosas. El GALT es el sistema inmune asociado a mucosa intestinal y organizado como: placas de Peyer y nódulos linfoides, y tejido linfático submucoso difuso. La células M y las células dendríticas, como transportadoras y presentadoras de antígenos, respectivamente, están en contacto estrecho con linfocitos de la mucosa intestinal, ejemplo en lámina propia: linfocitos T CD4, CD8, LTreguladores, y LB con plasmocitos productores de IgA, y Linfocitos T intraepiteliales CD8 supresores.
Tras la entrada de un péptido antigénico en el tracto intestinal pueden ocurrir tres tipos de respuestas inmunes: 1- Tolerancia sistémica para inmunidad celular y humoral, como respuesta normal. 2- Respuesta inmune local en la mucosa, con la producción de IgA11s. 3- Activación sistémica que puede afectar a ambos brazos del sistema inmune (humoral y celular).
El desafío antigénico, como el de un epítope bacteriano, en una mucosa, resulta en inmunidad protectiva hacia el mismo Atg. en mucosas distantes por la migración de los precursores de LB a los sitios efectores de la inmunidad de mucosa (homing en lámina propia). Se ha comprobado que los péptidos bacterianos de extractos bacterianos orales y ribosomas son capturados por las células M y presentados a células dendríticas y linfocitos de las placas de Peyer de la mucosa intestinal. Tras la exposición al Atg, los linfocitos activados dejan las placas de Peyer y migran a los tejidos mucosos como: intestino, pulmón, mucosa nasal y tracto urogenital. Estos linfocitos activados sufren homing hacia la lámina propia, o epitelio de la mucosa y en esos tejidos ejercerán sus funciones efectoras como la síntesis de anticuerpos especialmente de tipo IgA. Esto explica la eficacia clínica de las vacunas orales bacterianas en la prevención de infecciones de mucosa respiratoria.

Efectos en la Respuesta Inmune Innata

Estudios previos in vitro e in vivo con péptidos bacterianos de vacunas orales han demostrado propiedades inmunoestimulantes de células fagocíticas. Esta activación de la capacidad macrofágica se logra no solo por un incremento en los niveles de IL-12 sino también por un aumento en la expresión de moléculas de adhesión. Los procesos de adhesión son muy importantes tanto para el tráfico como para la funcionalidad de estas células. Este proceso involucra muchos ligandos y receptores expresados en fagocitos y células endoteliales. Se ha comprobado que los extractos bacterianos orales aumentan la actividad NK (Natural Killer) e incrementan la producción espontánea, e inducida por PHA (Fitohemaglutinina) en células mononucleares in vitro, de TNFa, IL-2, e IFN-g; y la expresión de moléculas de adhesión (LFA-1, MAC-1, ICAM-1) en fagocitos.
Extractos orales bacterianos han demostrado inducir una respuesta inmune T helper 1 (Th1) a través del estímulo de células dendríticas. Por ejemplo se ha comprobado la inducción de la expresión en membrana de CD83, CD86, y moléculas HLAII como marcadores de maduración de células dendríticas (CDs). Las CDs son fundamentales en el enlace entre inmunidad innata y adaptativa. Como se ha mencionado antes, expresan en su superficie receptores Toll-like que reconocen patrones moleculares asociados a bacterias. Lipopolisacáridos bacterianos son reconocidos por TLR-4, y proteoglicanos bacterianos son reconocidos por TLR-2. Estos receptores cuando se activan generan una señal transductora al núcleo celular para la síntesis de citoquinas.
Esta inmunoestimulación ha demostrado incrementar la síntesis de citoquinas, quemoquinas (ej.:MCP1) y anticuerpos. En voluntarios humanos, los extractos bacterianos orales inducen in vitro aumento de la síntesis de IL-6 e IL-8 en fibroblastos de pulmón, e incremento de IFN a, IgA, e IL-2 en el BAL (líquido de lavado bronco-alveolar).
Se destaca que en varios estudios clínicos, también se observó incremento de IgG sérica policlonal y disminución de los niveles de IgE Total, como consecuencia de esta estimulación de la inmunidad innata global.

Efectos en la Respuesta Inmune Adaptativa

Como queda demostrado el mecanismo más probable de inmunoestimulación con los extractos orales bacterianos es a través de la activación de macrófagos, monocitos, CDs, células PMN, y células NK. Esta estimulación involucra varios receptores como TLR que son capaces de inducir una primera línea de respuesta inmune local y fundamentalmente una activación policlonal no específica de linfocitos T y B a través de un estímulo potente de CDs que juegan un papel determinante en la diferenciación de células T. Pero además, secundaria a esta maduración de CDs, por la presencia de epítopes bacterianos específicos los lisados bacterianos y ribosomas inducen una respuesta inmune adaptativa o específica, comprobándose la presencia de títulos de anticuerpos específicos incrementados contra las diferentes cepas bacterianas.

Se ha comprobado un aumento en la producción de anticuerpos en sangre periférica y LB derivados de tejido amigdalino en niños tratados con inmunoestimulantes bacterianos. Este incremento en los títulos de anticuerpos ha sido específico para las cepas bacterianas estudiadas (ejemplo: Klebsiella pneumoniae). El isotipo de inmunoglobulina sintetizada más importante ha sido la IgA, tanto en niños como adultos. Más aún, la cinética de producción de la IgA secretoria específica en saliva muestra un rápido incremento después de 2 semanas de tratamiento con extractos bacterianos orales. El incremento en la IgA11s secretoria es capaz de inhibir la adhesión bacteriana a células epiteliales in vivo. Este resultado de activar también la inmunidad adaptativa tiene una real importancia especialmente en mucosas (ej.:respiratoria) donde se produce el encuentro con patógenos específicos.

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