Definiciones, modulación del Sistema Inmune, uso en la Clínica

Definición de PROBIOTICOS:

Son microorganismos viables, no patogénicos, que ejercen efectos beneficiosos sobre la salud cuando son ingeridos. Los más frecuentemente utilizados pertenecen al género de las bacterias ácido-lácticas Lactobacillus (BAL), Bifidobacterias, y algunas especies de Saccharomyces. (1,2,3,4,5,7)

Una parte muy importante de la acción protectora de mucosa es debida al efecto inmunoestimulante de los probióticos especialmente las bacterias ácido-lácticas (BAL) sobre células productoras de anticuerpos específicos especialmente la IgA (inmunoglobulina A).
Otra acción destacada de los probióticos en otros parámetros de la función inmune es el estímulo general de la actividad de fagocitosis (ingestión y lisis de microorganismos nocivos) en leucocitos de sangre periférica humana y también en el bazo de animales experimentales.
Los efectos inmunomoduladores propiamente dichos están relacionados con la capacidad de las bacterias probióticas de interactuar con receptores linfocitarios de inmunidad innata y subpoblaciones de linfocitos, generando la síntesis de citoquinas reguladoras con capacidad de favorecer tolerancia inmunológica e inducir una respuesta inmune frente a patógenos intestinales no comensales de la flora intestinal normal.
Ha sido claramente demostrado que las bacterias probióticas son microorganismos con efectos beneficiosos sobre la salud, capaces de ayudar a controlar infecciones intestinales, y normalizar la disfunción de la mucosa intestinal, disminuir la inflamación intestinal, y regular reacciones de hipersensibilidad.

Los dos grupos de efectos más relevantes desde el punto de vista fisológico de los probióticos interactuando con la microflora intestinal son:
I )
►- Normalización de la permeabilidad intestinal (reparación de uniones estrechas e incremento en la producción de mucina) y el desequilibrio de la microflora, y competición inhibitoria de la translocación de bacterias patógenas.
► – Aumento de las funciones inmunológicas de barrera intestinal (IgA11s)

II)
► – Potenciación de los mecanismos de inmunidad innata y secundariamente adquirida del sistema inmune de mucosa intestinal.
►- Disminución de la respuesta inflamatoria intestinal con reducción en la producción de citoquinas proinflamatorias e inducción de mecanismos T regulatorios.

Consideraciones generales sobre la presencia y viabilidad de BAL en el intestino.

Lo descripto anteriormente con respecto a la acción beneficiosa de los probióticos sobre el sistema inmune justifican su inclusión en los productos lácteos fermentados, sin embargo algunas cepas probióticas como las BAL están más relacionadas con el sistema inmune. Las características exclusivas de las bacterias dependen de su capacidad para sobrevivir y colonizar el tracto gastrointestinal humano, y de su inmunogenicidad.
Se ha comprobado que las BAL después de atravesar el tracto gastrointestinal, pueden contribuir al aumento de la respuesta inmune local y a su vez, estimular la respuesta inmune sistémica. Algunos autores han observado que el efecto de la suplementación con yogur sobre la inmunocompetencia y supervivencia en animales infectados con Salmonella typhimurium aumenta el grado de superviviencia, hecho que no sucede en los animales que habían recibido yogur termizado. También se ha observado el efecto beneficioso de las bacterias vivas probióticas que no presentan riesgo de infección por translocación bacteriana y no pierden su actividad inmunomoduladora, en comparación con las bacterias de leches fermentadas que habían sufrido tratamiento térmico y que pierden este potencial. Es importante evaluar la habilidad de la cepa probiótica para interactuar con el intestino y con las células inmunes asociadas a éste; y además se debe analizar la capacidad inmune del sujeto potencialmente receptor de suplementos de BAL. Al ser bacterias viables en general no se recomienda la ingestión de las mismas en sujetos inmunocomprometidos por inmunodeficiencias severas, esto se debe a la posible invasión sistémica de las BAL cuando el organismo ni siquiera puede controlar cualquier exposición bacteriana normal aún en condiciones básicas y reguladas fisiológicamente. Sin embargo, no hay registros de eventos adversos significativos en relación a la seguridad con cepas de probióticos reconocidas y standarizadas; prueba de esto, por ejemplo, es la importante indicación y el excelente resultado que tienen en la prevención de la enterocolitis necrotizante (NEC) en infantes prematuros. En un reciente meta-análisis se confirma que el uso de probióticos puede reducir el riesgo para el desarrollo de NEC y septicemia en recién nacidos de alto riesgo (6).
Se ha comprobado que la mezcla de determinadas bacterias lácticas fueron capaces de interactuar con los sitios de inducción más importantes del intestino delgado (placas de Peyer) e intestino grueso (nódulos linfoides mesentéricos) y mantener la relación de linfocitos T CD4+/CD8+, sin producir efectos secundarios o colaterales tales como el incremento de la respuesta inflamatoria mediada por la actividad citotóxica de LT CD8+. De esta manera se logra aumentar la resistencia inespecífica del huésped y facilitar la exclusión de patógenos del intestino.

MODULACION DE LA RESPUESTA INMUNE (8,11,15,16)

La microflora y los probióticos modulan la función de las CD. Así estas bacterias son capaces de promover las células dendríticas tipo 1 (CD1) que inducen células efectoras Th1 y células dendríticas tolerogénicas que inducen células efectoras T reguladoras. También estas bacterias pueden inducir activación de células NK. Mas aún, también se ha comprobado que la mayoría de las cepas específicas de probióticos contribuyen a la producción de células T colaboradoras (T helper) asociadas con la inducción de tolerancia con la microflora simbiótica por la producción de interleuquina 10 (IL-10). Sin embargo, se constata una gran variación en la respuesta de citoquinas (IL-10, IL-12, TNFα) y, la regulación de la inflamación, inducida por las diferentes cepas o especies de probióticos

* Los probióticos han demostrado revertir el incremento de la permeabilidad intestinal aumentada reforzando el efecto barrera del epitelio intestinal y aumentando la síntesis de IgA secretoria específica y no específica. Por esto las BAL son conocidas por influir tanto la función inmune mucosa y sistémica, innata y adaptativa. Los probióticos Lactobacillus casei, L. GG, Bifidobacterium breve, Lactobacillus gassseri, son algunos de los ejemplos estudiados para demostrar esta acción así como la activación general de Linfocitos B. El efecto barrera está ligado también a la capacidad de inhibición de los probióticos de la translocación bacteriana a nivel de la célula epitelial intestinal. (7,25,26)

* En estudios clínicos y experimentales los Probióticos modulan los cambios inducidos por la inflamación alérgica, induciendo la síntesis de citoquinas tipo Th1 (ejemplo: interferón gamma) que balancea la tendencia alérgica (Th2) y células T reguladoras CD4 CD25 (con la síntesis de citoquinas antiinflamatorias como factor de crecimiento TGF-b e IL-10). Esto se comprobó, por ejemplo, por la disminución de la expresión clínica del eccema atópico al ser administrados en forma preventiva a embarazadas alérgicas y a sus hijos (8, 12, 25).

* Son importantes los datos obtenidos sobre el incremento de la actividad fagocítica de leucocitos de sangre periférica (PMN) y el aumento del número y la actividad de células natural killer (NK) inducido por diferentes cepas de probióticos especialmente BAL. Esto se ha observado con Lactobacillus Johsonii, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus. (18,19)

INDICACIONES Y ESTUDIOS CLÍNICOS CON PROBIÓTICOS. (5,7,8,26)

Una de las indicaciones más extendidas del consumo de probióticos ha sido la ayuda para el control de diarreas, por ejemplo la diarrea del viajero, la diarrea secundaria a antibióticos (incluyendo la diarrea por Clostridium difficile), y la inducida por rotavirus en infantes (9,13,14). Los mecanismos implicados ya han sido descriptos (refuerzo del efecto barrera, inhibición de la translocación, etc) y se puede agregar la producción de péptidos antibacterianos como bateriocinas por los probióticos. L.Casei DN-114001 ha demostrado disminuir la respuesta intestinal pro-inflamatoria frente al patógeno Shigella por inhibir la activación de NF-κβ; esta misma cepa permite disminuir la adhesión e invasión en el epitelio intestinal de cepas patógenas de E.Coli. Recientes meta-análisis que recogen estudios poblacionales importantes, randomizados controlados con placebo, doble ciego, indican la utilidad de cepas de Lactobacillus en el control y duración de la diarrea infecciosa (9). Otro estudio multicéntrico (10) en guarderías francesas demuestra también, que el consumo de leches fermentadas con L.Casei DN-114 001 disminuye la incidencia de diarrea aguda en comparación solo con yogurt standard.

En adultos jóvenes se ha demostrado la utilidad de los probióticos en el aumento de células NK disminuídas por el stress (17). El proceso de envejecimiento (21, 22) también trae aparejado modificaciones en la composición de la microflora intestinal con aumento de la concentración de enterobacterias y disminución de bifidobacterias lo que puede alterar la capacidad defensiva de la flora intestinal frente a bacterias patógenas. Además, estudios en animales han mostrado que lactobacilos y las bifidobacterias modifican la microbiota intestinal reduciendo el riesgo de cáncer intestinal (24). Estos micro-organismos pueden disminuir las enzimas fecales (glycosidasa, beta-glucuronidasa, azoreductasa y nitroreductasa) asociadas con la conversión de precarcinógenos a carcinógenos.

Los probióticos han demostrado al ser indicados también en la población mayor, una mejor evolución y menor duración de cuadros catarrales virales (20). La edad, el estado inmunológico del sujeto y la cepa probiótica utilizada parecen tener un gran impacto en los efectos inmunomoduladores.

Como se mencionó anteriormente, los Lactobacillus rhamnosus GG fueron efectivos en la prevención de enfermedad atópica temprana en niños de alto riesgo. Así, la microflora intestinal podría ser una fuente de inmunomoduladores naturales y probióticos, para la prevención primaria de la enfermedad atópica. Más aún, lactobacilos han sido encontrados en la leche materna de madres sanas y además de efectos inmunomoduladores en la misma leche, pueden tener un efecto positivo en la colonización del intestino neonatal. En este sentido, un estudio de cohorte prospectivo (11) brindó reciente evidencia epidemiológica del impacto de patógenos entéricos (E.Coli, C.difficile) en la predisposición a enfermedad atópica o alergias respiratorias. Algunos estudios parecen demostrar que solamente los niños con eccema atópico o alergia alimentaria (alergia a proteínas de leche de vaca) dependiente de IgE pueden beneficiarse sustancialmente con suplementos de probióticos. Algunos modelos experimentales murinos permitieron demostrar que la intervención precoz con cepas de probióticos permite controlar el fenotipo de asma alergico (8).
Una posible inducción inicial de marcadores de inflamación intestinal reguladores puede ser un mecanismo de acción con algunos probióticos como Lactobacillus GG, si bien se ha comprobado que los probióticos pueden tener efectos antiinflamatorios en adultos sanos por disminuir los niveles séricos de PCR in vivo y la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias en células periféricas mononucleares estimuladas por bacterias in vitro.(18,19,24).

También existe evidencia cada vez mayor de la utilidad de los probióticos en enfermedad inflamatoria intestinal, ej.: L.Casei modula la respuesta inmune (reducción de TNF-a) en tejidos inflamados de pacientes con enfermedad de Crohn. Bacterias Lácticas, especialmente mix de probióticos, mejoran los síntomas de enfermedad inflamatoria intestinal y han resultado muy útiles en la prevención de pouchitis post-operatoria. Cepas de Lactobacillus plantarum en diferentes ensayos clínicos demostraron en colon irritable reducir el dolor abdominal, meteorismo y distensión, y constipación. (7,26)
Nuevas e interesantes investigaciones en enfermedad inflamatoria intestinal proponen el uso de BAL modificadas por ingenieria genética, utilizando Lactococcus lactis que produce IL-10 humana recombinante como citoquina anti-inflamatoria. El uso de BAL recombinantes permite innovadoras propuestas como cepas transfectadas no solamente para genes que codifican para citoquinas, sino también para péptidos en modelos de alergia alimentaria, o alergenos inhalantes para inmunización como vectores intranasales (8).

Aunque son necesarios más ensayos clínicos, en humanos también hay evidencia que las cepas probióticas, como L.Salivarius, y L.Johnsonii, suprimen la infección y disminuyen el riesgo de recurrencias de colonización por Helicobacter pylori. El sinergismo de probióticos como BAL con la microflora intestinal normal se puede reflejar también en la producción de ácidos grasos de cadena corta y metabolitos, enzimas (lactasa), producción de exopolisacáridos y vitaminas, por lo que pueden ser de utilidad los probióticos para disminuir la intolerancia a la lactosa por hidrólisis de la misma, y desde el punto de vista metabólico, también cepas de Lactobacillus acidophilus parecen mejorar los niveles séricos de colesterol por desconjugación de sales biliares. (7)
La administración por vía oral y/o vaginal de L.Salivarius, L. crispatus, L. jensenii, L. rhamnosus GG o L. fermentum ha mostrado ser segura y reducir el riesgo de infecciones del tracto urinario y genital, vaginosis bacteriana, vulvovaginitis por Candida (23,24).

CONCLUSIONES:

Lo más importante:

• Los probióticos son suplementos que contienen microorganismos vivos capaces de beneficiar a nuestro organismo.
• Existen diferentes especies y cepas bacterianas, algunas más efectivas que otras a la hora de tratar diferentes síntomas y patologías.
• El consumo de probióticos se considera seguro para la mayoría de las personas. Sin embargo, pueden desencadenar infecciones en personas con inmunodepresión severa.
• Las concentraciones terapeúticas eficaces pueden variar según las cepas pero se estima entre 20 y 30 mil millones de UFC; y no menos de 10 a 15 cepas de Lactobacillus y Bifidobacterias combinadas.
• Puede ser conveniente el agregado de Prebióticos como Inulina, FOS, y GOS, por ser substratos y por la acción facilitadora del efecto probiótico.
• La L-Glutamina, agregado a los probióticos, es un aminoácido muy interesante para reforzar el efecto sobre el sistema inmune de mucosas.

Numerosos factores explican las diferentes respuestas obtenidas en los estudios clínicos con probióticos. Estos tienen que ver con la cepa bacteriana (dosis, viabilidad, propiedades, tiempo y forma de administración); los factores ambientales (influencia de la colonización de la microflora, forma de alimentación neonatal, exposiciones bacterianas); y los propios del huésped (predisposición genética para alergia y otras enfermedades, polimorfismos en los reconocimientos microbianos, susceptibilidad a la colonización bacteriana, etc.). Está aceptado actualmente que el incremento en la difusión y expresión de algunas enfermedades por ejemplo asociadas a alergia, autoinmunidad y enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, están asociados con cambios en el microambiente bacteriano y la simbiosis con la mucosa intestinal. El uso de los probióticos ayuda a controlar los cambios de la microflora generados por estas modificaciones, y a través de la modulación de la función de las células T reguladoras y otros mecanismos inmunológicos involucrados colaboran en la prevención del desarrollo de las enfermedades arriba mencionadas.

También, por su gran interacción con los mecanismos de inmunidad innata del sistema inmune de mucosa potencialmente ofrecen adecuados niveles de protección y adyuvancia como vectores bacterianos beneficiosos, asociados a intervenciones terapeúticas o profilácticas precoces. Los probióticos son una excelente «herramienta de la naturaleza» para re-equilibrar la flora intestinal y regularla, pero las intervenciones con estas bacterias requieren cepas específicas que establecen diferencias para condiciones o situaciones específicas y se insertan en el contexto no de tratamiento farmacológico sino de estrategias funcionales moduladoras, que generan un promisorio campo de desarrollo de investigación y proyección en la clínica.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Y LECTURAS RECOMENDADAS

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